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生产过程中常见问题和处理方法
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更新日期:2009-10-31  点击:   [ 关 闭 ]
一、质量问题
制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格,尤其是在片剂生产中,造成片剂质量问题的因素更多。现仅对片剂、胶囊剂及注射剂生产中可能产生质量问题的原因及解决方法作介绍。
(一) 片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法
1. 松片
片剂压成后,硬度不够,表面有麻孔,用手指轻轻加压即碎裂,原因分析及解决方法:
①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。
②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当,使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀,粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。
③颗粒含水量太少,过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水,使颗粒松脆,容易松裂片。故在制粒时,按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时,可喷入适量稀乙醇(50%—60%),混匀后压片。
④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度,但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象;密度小,流动性差,可压性差,重新制粒。
⑤颗粒的流动性差,填入模孔的颗粒不均匀。
⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口,影响填充量。
⑦压片机械的因素。压力过小,多冲压片机冲头长短不齐,车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。
2.裂片
片剂受到震动或经放置时,有从腰间裂开的称为腰裂;从顶部裂开的称为顶裂,腰裂和顶裂总称为裂片,原因分析及解决方法:
①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性,加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂,充分混匀后压片。
②黏合剂或润湿剂不当或用量不够,颗粒在压片时粘着力差。
③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片,解决方法与松片相同。
④有些结晶型药物,未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。
⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片,粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内,当解除压力后,片剂内部空气膨胀造成裂片,可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。
⑥压片机压力过大,反弹力大而裂片;车速过快或冲模不符合要求,冲头有长短,中部磨损,其中部大于上下部或冲头向内卷边,均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速,改进冲模配套,及时检查调换。
⑦压片室室温低、湿度低,易造成裂片,特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。
3.粘冲与吊冲
压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附,致使片面不光、不平有凹痕,刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路,原因及解决方法:
①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度,避免引湿性药物受潮等。
②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合,解决粘冲问题。
③冲头表面不干净,有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外,如为机械发热而造成粘冲时应检查原因,检修设备。
④冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查,防止吊冲。
4.片重差异超限
指片重差异超过药典规定的限度,造成原因及解决方法:
①颗粒粗细分布不匀,压片时颗粒流速不同,致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀,如粗颗粒量多则片轻,细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时,则应重新制粒。
②如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大,此时下冲转动不灵活,应及时检查,拆下冲模,擦净下冲与模孔即可解决。
③颗粒流动性不好,流入模孔的颗粒量时多时少,引起片重差异过大而超限,应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等,改善颗粒流动性。
④加料斗被堵塞,此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥,并适当加入助流剂解决。
⑤冲头与模孔吻合性不好,例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉,致使下冲发生“涩冲”现象,造成物料填充不足,对此应更换冲头、模圈。
⑥车速过快,填充量不足。
⑦先下冲长短不一,造成填料不一。
⑧分配器未安装到位,造成填料不一。
5.崩解延缓
指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下:
(1)片剂孔隙状态的影响 水分的透入是片剂崩解的首要条件,而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物,但实际上它却是一个多孔体,在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络,它们曲折回转、互相交错,有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的,其规律可用下述的毛细管理论加以说明:
L2=Rγcosθ/2η·t
上式即为液体在毛细管中流动的规律,式中L为液体透入毛细管的距离,θ为液体与毛细管壁的接触角,R为毛细管的孔径,γ为液体的表面张力,η为液体的黏度,t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液,其黏度变化不大,所以影响崩解介质(水分)透入片剂的四个主要因素是毛细管数量(孔隙率)、毛细管孔径(孔隙径R)、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的情况有:
① 原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形,片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小,因而水分透入的数量和距离L都比较小,片剂的崩解较慢。实验证明,在某些片剂中加入淀粉,往往可增大其孔隙率,使片剂的吸水性显著增强,有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论,因为淀粉过多,则可压性差,片剂难以成型。
② 颗粒的硬度。颗粒(或物料)的硬度较小时,易因受压而破碎,所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小,因而水分透入的数量和距离L也都比较小,片剂崩解亦慢;反之刚崩解较快。
③ 压片力。在一般情况下,压力愈大,片剂的孔隙率及孔隙径R愈小,透入水的数量和距离L均较小,片剂崩解亦慢。因此,压片时的压力应适中,否则片剂过硬,难以崩解。但是,也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短,例如,非那西丁片剂以淀粉为崩解剂,当压力较小时,片剂的孔隙率大,崩解剂吸水后有充分的膨胀余地,难以发挥出崩解的作用,而压力增大时,孔隙率较小,崩解剂吸水后有充分的膨胀余地,片剂胀裂崩解较快。
润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时,cosθ为负值,水分不能透入到片剂的孔隙中,即片剂不能被水所湿润,所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ,如果θ较大,例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大,则需加入适量的表面活性剂,改善其润湿性,降低接触角θ,使cosθ值增大,从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性,使接触角θ增大、水分难以透入,造成崩解迟缓。例如,硬脂酸镁的接触角为121°,当它与颗粒混合时,将吸附于颗粒的表面,使片剂的疏水性显著增强,使水分不易透入,崩解变慢,尤其是硬脂酸镁的用量较大时,这种现象更为明显,如图4-14所示。同样,疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时,颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性,使崩解时间明显延长。因此 ,在生产实践中,应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制,以免造成大批量的浪费。
(2)其他辅料的影响
① 黏合剂。黏合力越大,片剂崩解时间越长。一般而言,黏合剂的黏度强弱顺序为:动物胶(如明胶)>树胶(如阿拉伯胶)>糖浆>淀粉浆。在具体的生产实践中,必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑,选用适当的黏合剂以及适当的用量。
② 崩解剂。就目前国内现在的崩解剂品种而言,一般认为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和羧甲基淀粉钠CMS-Na)的崩解度能够符合药典要求的情况下,干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾,因为在崩解度能够符合药典要求的情况下,干淀粉因价廉、易得,仍不失为一种良好的崩解剂。另外,崩解剂的加入方法不同,也会产生不同的崩解效果。
(3) 片剂贮存条件的影响 片剂经过贮存后,崩解时间往往延长,这主要和环境的温度与湿度有关,亦即片剂缓缓地吸湿,使崩解剂 无法发挥其崩解作用,片剂的崩解因此而变得比较迟缓。
6.溶出超限
片剂在规定的时间内未能溶出规定的药物,即为溶出超限或称为溶出度不合格。片剂口服后,经过崩解、溶出、吸收产生药效,其中任何一个环节发生问题都将影响药的实际疗效。未崩解的完整片剂的表面积很小,所以溶出速度慢。崩解后所形成的小颗粒很多,表面积大幅度增加,溶出过程也随之增至最大,药物的溶出速度也最快,所以,能够使崩解加快的因素,一般也能加快溶出。但是,也有不少药物的片剂虽可迅速崩解,而药物溶出却很慢,因此崩度合格并不一定能保证药物快速而完全的溶出,也就不能保证具有可靠的疗效。对于许多难溶性药物来说,这种溶出加快的幅度不会很大,尚需采取一些其他的方法来改善溶出。
(1)研磨混合物 疏水性药物单独粉碎时,随着粒径的减小,表面自由能增大,粒子易发生重新聚集的现象,粉碎的实际效率不高。与此同时,这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大,会使片剂的疏水性增强,不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物,则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。又由于辅料的量多,所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子,这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集,使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时,细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中,所以溶解(出)速度大大加快。例如,将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片,溶出度大大加快。
(2)制成固体分散物 将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的有效方法,例如,用1:9的吲哚美辛与PEG6000制成的固体分散物粉碎后,加入适宜辅料压片,其溶出度呆得到很大的改善。
(3)载体吸附 将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂(如PEG400)中,然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附,最后制成片剂 。由于药物以分子的状态吸附于硅胶,所以在接触到溶出介质或胃肠液时,很容易溶解,大大加快了药物的溶出速度。
7. 片剂含量不均匀
所有造成片重差异过大的因素,皆可造成片剂中药物含量的不均匀,此外对于小剂量的药物来说,混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。
(1) 混合不均匀 混合不均匀造成片含量不均匀的情况有以下几种。①主药量与辅料量相差悬殊时,一般不易混匀,此时应该采用等级递增稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中(一般称为溶剂分散法),以确保混合均匀;②主药粒子大小与辅料相差悬殊时,极易造成混合不匀,所以应将主药和辅料进行粉碎,使各成分的粒子都比较小并力求一致,以便混合均匀;③粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙,则粒子间的摩擦力较小大,一旦混匀后不易再分离,而粒子的表面光滑,则易在混合后的加工过程中相互分离,难以保持其均匀的状态;④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时,由于大颗粒的孔隙率较高,小颗粒的孔隙较低,所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因,大小颗粒分层,小颗粒沉于底部,造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。
(2)可溶性成分在颗粒之间的迁移 这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解,现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例,介绍迁移的过程:在干燥前,水分均匀地分布于湿粒中,在干燥过程中,颗粒表面的水分发生气化,使颗粒内外形成了温度差,因而,颗粒内部的水分向外表面扩散时,这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面,这就是所谓的迁移过程。在干燥结束后,水溶性成分就集中在颗粒的外表面,造成颗粒内外含量不均。当片剂中含有可溶性色素时,这种现象表现得最为直观,湿混时虽已将色素及其他成分混合均匀,但颗粒干燥后,大部分色素已迁移到颗粒的外表面,内部的颜色很淡,压成片剂后,片剂表面形成很多“色斑”。为了防止“色斑”出现,最根本的办法是选用不溶性色素,例如使用色淀(即将色素吸附于吸附剂上再加到片剂中)。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移,在通常的干燥方法中是很难避免的,而采用微波加热干燥时,由于颗粒内外受热均匀一致,可使这种迁移减少到最小的程度。
颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是片剂上产生色斑或花斑,对片剂的含量均匀度影响不大,但是,发生在颗粒之间的可溶性成分迁移,将大大影响片剂的含量均匀度,尤其是采用箱式干燥时,这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层,底部颗粒中的水分将向上扩散到上层颗粒的表面进行气化,这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中,使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小析颗粒压片时,必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时,应经常翻动颗粒,以减少颗粒间的迁移,但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。
采用流化(床)干燥法时由于湿颗粒各自处于流化运动状态,并不相互紧密接触,所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移,有利于提高片剂的含量均匀度,但仍有可能出现色斑或花斑,因为颗粒内部的迁移仍是不可避免的。另外,采用流化干燥法时还应注意由于颗粒处于不断的运动状态,颗粒与颗粒之间有较大的摩擦、撞击等作用,会使细粉增加,而颗粒表面往往水溶性成分较高,所以这些被磨下的细粉中的药物(水溶性)成分含量也较高,不能轻易地弃去,也可在投料时就把这种损耗加以考虑,以防止片剂中药物的含量偏低。
8. 花斑与印斑
片剂表面有色泽深浅不同的斑点,造成外观不合格,产生原因和解决方法。
①黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀,均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松,有色片剂可采用适当方法,使着色均匀后制粒,制得的颗粒粗细均匀,松紧适宜,润滑剂应按要求先过细筛,然后与颗粒充分混匀。
②复方片剂中原辅料深浅不一,若原辅料未经磨细或充分混匀易产生花斑,制粒前应先将原料磨细,颗粒应混匀才能压片,若压片时发现花斑应返工处理。
③因压片时油污由上冲落入颗粒中产生油斑,需清除油污,并在上冲套上橡皮圏防止油污落入。
④压过有色品种清场不彻底而被污染。
9.其他问题
(1)叠片 指两片叠成一片,由于粘冲或上冲卷边等原因致使片剂粘在上冲,此时颗粒填入模孔中又重复压一次成叠片或由于下冲上升位置太低,不能及时将片剂顶出,而同时又将颗粒加入模孔内重复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤,应解决粘冲问题与冲头配套、改进装冲模的精确性、排除压片机故障。
(2)爆冲 冲头爆裂缺角,金属屑可能嵌入片剂中。由于冲头热处理不当,本身有损伤裂痕未经仔细检查,经不起加压或压片机压力过大,以及压制结晶性药物时均可造成爆冲。应改进冲头热处理方法、加强检查冲模质量、调整压力、注意片剂外观检查。如果如果发现爆冲,应立即查找碎片并找出原因加以克服。
(二)片剂包衣过程中可能发生的问题及解决方法
糖衣片包衣工序复杂,时间长,易发生的问题多,如龟裂、露边、麻面、花斑等,从药剂学中能找到解决问题答案。糖衣已逐渐被薄膜衣替代,以下仅介绍薄膜包衣问题。
(1)起泡 原因是固化条件不当,干燥速度过快,应掌握成膜条件和适宜的干燥速度。
(2)皱皮 片剂表面与包衣材料理化性质影响黏附,两次包衣间加料间隔时间过短,喷液量过多。应掌握包衣材料的特性,调节间隔时间,适当降低包衣液的浓度,减少喷液量。
(3)色泽不匀 色素与薄膜衣材料未充分混匀,或包衣处方中增塑剂、色素及其他附加剂用量不当,在干燥时溶媒将可溶性的物料带到衣膜表面。可将薄膜衣材料配成稀溶液多喷几次,或将色素与薄膜衣材料先在胶体磨或球磨机中碾磨均匀、细腻后加入。调节空气和温度,减慢干燥速度。
(4)衣膜强度不够 包衣材料配比不当,衣层与药物黏合强度低,衣层厚度不够。改变衣膜配方,增加衣层厚度。
肠溶膜包衣,除上述问题外,还有:在胃部已经崩解。原因是肠溶衣材料选择或配比不当,衣层与药物黏合强度低,衣层层次不够或不均匀。应选择适宜材料掌握适当配比,增加包衣层次并包制均匀,须待测定崩解合格后进一步包衣。在肠道内不崩解而“排片”,原因是肠溶衣材料选择不当,衣层过厚,贮藏期间发生变化,与胃液渗透有关,当胃液渗入片心时,片心膨胀,待进入肠液时,肠溶衣溶解但片心只稍微膨胀而不完全崩解。可选用肠溶衣材料调整配比,掌握包衣层次,选用适当崩解剂如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纤维素制粒的方法予以解决。
(三)胶囊剂
(1)溶出度不合格 其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异,改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变更原、辅料后,应进行工艺验证。
(2)装量差异超限 引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差,颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀,减少细粉,增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查,可每15分钟称量一次。
(3)吸潮 导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度,某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后,在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装,提高气密性。
(4)抗生素类效价下降 抗生素类药物使用湿法制粒,干燥过程加热易引起药物效价下降,应采用干法造粒。
(四)注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法
(1)不溶性微粒 纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物,清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物,如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒,产生的原因较多,可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净,原因有注射用水被污染而不合格;洗瓶的注射用水冲洗量不够;隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净;胶塞质量不好,有微粒脱落。安瓿灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏,使洁净区未达到洁净要求。
(2)热原检查不合格的原因 ①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够,因此灭菌设备应定期验证,一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。②注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h,且需在80℃以上保温或65℃以上循环。③生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。
(3)无菌检查不合格 产生原因及解决办法基本同热原不合格。
(4)装量不合格
①粉针。国内大多采用螺杆式分装机,该机使用较平稳,收率较高。装量不合格原因主要有:药粉粘满计量螺杆,需清除计量螺杆上的药粉;控制装量的弹簧达到疲劳极限,应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致,两个料斗内药粉的量有差异,药粉太细或太粗,流动性差。
②水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动,唧筒套弹簧不能复位,灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气,解决问题的方法,松的旋紧,不能用的更换,采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。
③输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化,转速不稳定,药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定,稳定电压,校正漏斗嘴及调整拨轮。
(5)焦头 药液溅滴于安瓿颈丝内壁,熔封时在高温下炭化造成焦头,主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起,解决方法:前者,调节灌凸轮,后者,调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓿颈丝粗细不匀,压药液动作与针头行程配合不好,也会造成焦头,可采用相应措施加以克服。



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